"I tumori si formano e si mantengono poiche’ le cellule tumorali hanno acquisito alterazioni di geni funzionalmente molto importanti che promuovono la crescita incontrollata e la progressione del tumore. Queste alterazioni geniche rappresentano anche i migliori obiettivi terapeutici", ha detto Antonio Iavarone, professore di Patologia e Neurologia alla Columbia University e responsabile dello studio.
"Se queste alterazioni sono aggredite farmacologicamente il tumore non puo’ rimanere vitale. Con una analisi globale del genoma del glioblastoma, il nostro lavoro ha identificato la gran parte delle alterazioni chiave nel glioblastoma, e quindi fornisce un elenco pressoche’ esaustivo degli obiettivi più importanti a cui mirare nello sviluppo di farmaci contro il glioblastoma soprattutto nell’ottica di terapie personalizzate dei tumori maligni del cervello ".
In ogni singolo tumore, centinaia di geni possono essere mutati e distinguere le mutazioni che causano il cancro da quelle mutazioni che non hanno effetti funzionali non e’ semplice.
I ricercatori della Columbia University hanno combinato il sequenziamento del DNA e dell’RNA di 140 tumori cerebrali con un nuovo metodo di analisi statistica per generare una lista accurata di alterazioni geniche funzionalmente importanti. Il metodo di analisi, che e’ stato sviluppato dal Dr. Raul Rabadan, anche lui professore alla Columbia University, si differenzia dalle altre tecniche utilizzate per distinguere i mutazioni implicate nello sviluppo e progressione del tumore da quelle “innocue” in quanto considera non solo la frequenza della mutazione in tumori diversi, ma anche le modalita’ con cui il gene e’ mutato.
"Se in un tumore una copia di un gene è mutata in maniera puntiforme e la seconda copia è andata incontro ad un altro tipo di alterazione con il risultato che nella cellula non esiste piu’ alcuna forma normale di quel gene, questa situazione conferisce una elevata probabilita’ che il gene in questione sia un gene chiave nel processo di sviluppo o di mantenimento del tumore”, ha detto il Dott. Iavarone.
La accuratezza del metodo di analisi e’ dimostrata dal fatto che essa ha identificato 15 geni precedentemente implicati da altri studi nei tumori maligni del cervello. L’aspetto importante consiste nel fatto che dalla analisi sono emersi 18 geni mai implicati nel glioblastoma la cui alterazione conferisce verosimilmente un vantaggio al tumore. Per alcuni dei candidati più importanti tra i 18 nuovi geni, per esempio LZTR1 e delta-catenina, esperimenti che hanno utilizzato cellule staminali tumorali prelevate da tumori umani hanno permesso di validare il loro ruolo di geni oncosoppressori. geni oncosoppressori
Il tumore di ogni paziente e’ alimentato da alterazioni geniche distinte. Per questo, insistono i ricercatori e’ necessario che ogni tumore sia analizzato per sequenziamento perche’ il trattamento personalizzato del glioblastoma diventi una realtà. "Tuttavia, benche’ in alcuni tumori il gene cardine e’ facilmente identificabile, in altri, la situazione e’ piu’ complessa ", ha detto Dr.Iavarone. Dopo aver identificato la probabile alterazione critica, la sua reale importanza per la sopravvivenza del tumore deve essere confermato in prove di laboratorio utilizzando le cellule tumorali isolate dal tumore dello stesso paziente.
Benche’ per la maggior parte delle lesioni geniche che causano tumori cerebrali maligni non esistono farmaci selettivi gia’ in commercio, i tumori sostenuti da particolari fusioni di geni (circa il 15 per cento) potrebbero beneficiare di farmaci gia’ disponibili.
Lo studio dei ricercatori di Columbia University ha stabilito che la metà di questi pazienti e’ affetto da un tumori sostenuto da una fusione che coinvolge il gene EGFR, un fattore di crescita già implicato nel cancro. La fusione rende iperattivo ed incontrollabile EGFR che alimenta la crescita del tumore in queste glioblastomi.
"Quando questo gene di fusione è presente, i tumori diventano dipendenti da esso, tanto da non poter sopravvivere senza" ha detto il Dott. Iavarone. "Pensiamo che i pazienti con questo tipo di fusione genica possano beneficiare di inibitori di EGFR che sono già sul mercato. Infatti, quando abbiamo somministrato questi inibitori ai topi portatori di glioblastoma umano positivo per una fusione genica comprendente EGFR, la crescita del tumore è stata fortemente inibita. "Altri pazienti sono affetti da tumori positivi per una fusione che coinvolge FGFR , un altro fattore di crescita. Questi pazienti possono trarre beneficio da inibitori FGFR.
“Un trattamento personalizzato potrebbe essere presto una realtà per un discreto numero di pazienti affetti da glioblastoma.” ha detto Anna Lasorella, professore di Patologia e Pediatria alla Columbia University.
"Nel complesso, questo lavoro, insieme con i risultati di nostri studi precedenti dimostra che circa il 10-15 per cento dei glioblastomi sono sostenuti da alterzioni geniche che potrebbero essere controllate da farmaci gia’ disponibili. " ha aggiunto Anna Lasorella. “Per questo e’ necessario che ogni tumore venga analizzato per ricercare le lesioni chiave che rendono il tumore suscettibile al trattamento con farmaci selettivi. Non esiste un motivo valido perche’ questo iter non debba essere applicato”.
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