Gli scienziati italiani Antonio Iavarone e Anna Lasorella, attualmente affiliati con il Sylvester Comprehensive Cancer Center della University of Miami Miller School of Medicine, in collaborazione con altre Istituzioni, hanno scoperato che il gene mutato LZTR1 causa l’ accumulo irregolare delle proteine EGFR ed AXL che a loro volta promuovono la crescita dei tumori. L’ aspetto positive dello studio e’ che le stesse mutazioni del gene LZTR1 potrebbero fungere da biomarcatori in quanto gli inibitori di EGFR e AXL potrebbero essere trattamenti efficaci in alcuni pazienti. Lo studio e’ stato pubblicato da Cancer Discovery, una prestigiosa rivista scientifica dell’ American Association for Cancer Research (AACR).
“LZTR1 fa parte di un complesso proteico che aiuta ad eliminare altre proteine non necessarie”, ha affermato Anna Lasorella, M.D., Professore di Biochimica e Biologia Molecolare e co-autrice senior dello studio. “In circostanze normali, il complesso LZTR1 agisce come un soppressore tumorale, tenendo sotto controllo EGFR e AXL, che sono altrimenti proteine con potenti capacita’ di promozione dei tumori e vengono percio’ definite oncoproteine. Tuttavia, quando LZTR1 è mutato, le oncoproteine EGFR e AXL iniziano ad accumularsi, guidando la irregolare crescita cellulare che e’ tipica dei tumori, le metastasi e la resistenza terapeutica.
Le mutazioni di LZTR1 svolgono un ruolo significativo in molti tumori, tra cui il tumore del polmone, cervello, mammella, colon, esofago e altri. Inoltre, le variazioni ereditarie di LZTR1 possono causare la syndrome nota come Schwannomatosi, una condizione rara e dolorosa che consente ai tumori benigni di crescere attorno ai nervi.
In questo studio, gli scienziati hanno scoperto come la perdita della funzione LZTR1 porti a conseguenze così drammatiche di stimolo della crescita tumorale. Quando funziona correttamente, il complesso LZTR1-Cul3 mantiene sotto controllo le proteine EGFR e AXL promuovendone la loro distruzione controllata. Le mutazioni LZTR1 interrompono questo sistema critico di gestione dei rifiuti cellulari, consentendo a queste oncoproteine di accumularsi senza piu’ alcun controllo. Tuttavia, l’ aspetto piu’ importante dello studio per immediate sviluppi terapeutici e’ la scoperta che la perdita di LZTR1 può rendere i tumori più vulnerabili al trattamento di precisione con farmaci che inibiscono specificamente la funzione di EGFR e AXL.
“Quando insorgono mutazioni di LZTR1, i tumori diventano sensibili all’inibizione simultanea di EGFR e AXL “, ha affermato Antonio Iavarone, M.D., vicedirettore del Sylvester Comprehensive Cancer Center della University of Miami e co-autore senior dell’articolo. “L’inibizione simultanea di entrambe le oncoproteine EGFR e AXL è essenziale per ottenere un effetto terapeutico importante. Se ne abbattiamo una sola, il tumore continuerà a prosperare.”
“It was through a very comprehensive analysis of the proteome of cells having a normal or mutant LZTR1 gene that we were able to discover these important proteins as targets of LZTR1 for degradation,” adds Dr. Aram Ko, PhD, first author on the study.
“È attraverso un’analisi molto completa del proteoma delle cellule con un gene LZTR1 normale o mutante che siamo stati in grado di scoprire le importanti proteine EGFR e AXL come bersagli di LZTR1 per la degradazione”, aggiunge la dottoressa Aram Ko, PhD, primo autore dello studio.
Gli scienziati stanno gia’ lavorando per tradurre questi risultati in opportunita’ terapeutiche concrete per pazienti con tumori con mutazioni del gene LZTR1. Il team vuole capire meglio se ci sono altre proteine che guidano il cancro che la perdita di LZTR1 potrebbe scatenare. Sono anche concentrati sullo studio dei meccanismi che promuovono la resistenza ai farmaci. I tumori spesso imparano a sfuggire agli inibitori mirati, come quelli usati contro EGFR e AXL, ma è necessario lavorare di più per illuminare i meccanismi che guidano questa resistenza.
Il team di scienziati ha gia’ iniziato collaborazioni con numerosi Centri di Oncologia Clinica per sviluppare studi clinici ed esplorare se l’inibizione di EGFR/AXL portera’ dei benefici concreti ai pazienti oncologici con mutazioni di LZTR1. Il primo passo e’ lo sviluppo di un test genetico mirato per identificare le mutazioni di LZTR1.
“Dobbiamo identificare i pazienti che hanno alterazioni del gene LZTR1, spesso anche a livello germinale. Questi sono I pazienti che, secondo il nostro studio, potrebbero trarre i maggiori benefici dall’inibizione di EGFR/AXL”, ha affermato la dottoressa Lasorella. “Se trattiamo pazienti che non hanno l’alterazione, i loro tumori probabilmente non risponderanno a queste terapie. Il test genetico è essenziale per una terapia davvero mirata del cancro.”
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